Das Ziel von M²OLIE in der dritten und letzten Förderphase ist die Vervollständigung des in der zweiten Förderphase aufgebauten und aktuell in einer klinischen Studie evaluierten Basisprozesses zum umfassenden M²OLIE-Closed-Loop-Prozess für die Diagnose und Therapie von Patient:innen mit Oligometastasen in einem begrenzten Zeitraum. Für die holistische Gestaltung dieses Prozesses wurden in der dritten Förderphase vier Module eingeführt, die in Zukunft flexibel für unterschiedliche Abläufe und Anwendungen bei anderen Indikationen kombiniert werden können.
Der Prozess startet mit der Patientenaufnahme, bei dem zukünftig das parallel zu M²OLIE entwickelte TEDIAS-Anamnesesystem in den Closed-Loop-Prozess integriert werden soll. Mit dem volldigitalen und umfassenden Prozessmanagementsystem, dem M²OLIE-Cockpit, werden die behandelnden Ärzt:innen durch die verschiedenen Prozessschritte gesteuert.
Durch das Modul Operational Platform soll die Anbindung aller Teilkomponenten des M²OLIE-Closed-Loop-Prozesses in das Cockpit erfolgen und dies in den realen Klinikprozess transferiert werden.
Im Modul Interventionsraum wird eine Interventionsumgebung geschaffen, mit der die Effizienz und Präzision sowohl auf diagnostischer und therapeutischer als auch organisatorischer Ebene durch einen erhöhten Digitalisierungs- und Automatisierungsgrad signifikant gesteigert werden kann. Bei der Analyse der Biopsie wird im Modul Labor die diagnostische wie auch therapeutische Adressierung der Tumorheterogenität im Zentrum der Arbeiten stehen, um eine vollständige, hoch-effiziente und zum Teil automatisierte Charakterisierung von Tumorherden zu erreichen. Im Modul Tumorboard soll die Etablierung eines Adhoc-bzw. asynchronen Tumorboards, das mittels einer mobilen App einberufen und durchgeführt wird und bei dem bereits die Leitlinien integriert sind, erreicht werden.
Die Etablierung der Prozesse bildet die Grundlage für den Transfer der Ergebnisse in die geplante M²OLIE-Klinik als wichtige Säule der Verstetigungsstrategie. Außerdem ist das erklärte Ziel aller beteiligten M²OLIE-Partner, dass der Gesamtprozess oder einzelne Module davon an andere Kliniken transferiert werden sollen, damit auch andernorts Tumorpatient:innen von diesem revolutionären Diagnose- und Behandlungsprozess profitieren können.
Im Modul Labor werden Ansätze erarbeitet, um eine umfassende, hoch-effiziente, KI-gestützte und zum Teil automatisierte Charakterisierung von Tumorbiopsaten und Resektaten zu erreichen. Dies dient dem Ziel, die Heterogenität der Erkrankung zu charakterisieren, zu quantifizieren und somit in der nachfolgenden Therapie optimal und an die einzelne Läsion angepasst adressieren zu können. Dies umfasst die Beschleunigung, Vervollständigung und systematische Untersuchung aller potentiell klinisch relevanten Gewebeparameter von Biopsien und Resektaten sowie die automatisierte Erfassung, Beurteilung und Digitalisierung der Daten als zusätzliche Information für das Tumorboard mittels vollständiger pathologischer Untersuchung des Humangewebes inklusive fachärztlicher Befundung und vollständiger Digitalisierung der Daten. Dies wird ergänzt durch zum einen mit modernsten Methoden der bildgebenden Multiplex-Immunhistochemie-Massenspektrometrie für die feingewebliche Charakterisierung maligner Läsionen und deren Evaluierung und Validierung für den klinischen Routineeinsatz im Rahmen einer Klinischen Studie.
Die Massenspektrometrie erlaubt dabei eine schnelle Gewebeklassifizierung innerhalb der interventionellen Radiologie und eine Tumor(sub)klassifizierung eine zielgerichtete Therapieentscheidung. Hierfür werden auch optimal angepasste Antikörper entwickelt, um das klinisch relevante Spektrum der Anwendungen abzudecken. Zum anderen wird eine weitere Ergänzung der konventionellen pathologischen Befundung durch neuartige Methoden der Gewebepräparation, optischen Bildgebung und automatisierten KI-basierten Bildanalyse eingesetzt, um repräsentative Einblicke in die Dichteverteilung von Tumorzellen zu erhalten. Hierfür werden die Proben als Ganzes untersucht, um die Zellstratifizierung und die Verteilung der relevanten Parameter innerhalb der Läsion zu untersuchen und eine solide Datenbasis zu erarbeiten, wie viele Gewebeschnitte für eine solide pathologische Befundung benötigt werden. Außerdem werden im Modul Labor auch Tumor-spezifische nuklearmedizinische Diagnostika und Therapieoptionen sowie deren Automatisierung erforscht und stehen bei Passgenauigkeit zum Profil der Tumorläsionen für die Endoradiotherapie der Herde zur Verfügung.
Im klinischen Routinekontext der pathologischen Befundung wird das dem Patienten/der Patientin entnommene Humangewebe mittels Standardverfahren hinsichtlich relevanter Parameter gemäß Leitlinien im Regelfall innerhalb einer Woche charakterisiert, der Befund erstellt und anschließend dem Tumorboard zur Verfügung gestellt. Die Analysen umfassen dabei einzelne, ausgewählte zu untersuchende Parameter, deren Relevanz aufgrund von Studien bereits nachgewiesen wurde. Im Rahmen des M²OLIE-Closed-Loop-Prozesses soll der fachärztliche Befund jedoch innerhalb von Stunden nach Probennahme zur Verfügung stehen und die Analyse und Auswertung soll möglichst viele potentiell relevante Parameter umfassen, die eine bessere Beurteilung der Erkrankung / einzelnen Läsion erlauben, um eine optimal angepasste Therapieentscheidung für den einzelnen Patienten/die Patientin treffen zu können. Die wissenschaftlichen und technischen Arbeitsziele umfassen daher zum einen die hoch-effiziente und teilweise automatisierte Charakterisierung der gewonnenen Biopsate auch hinsichtlich deutlich mehr als der üblicherweise untersuchten Parameter mit dem Ziel der umfassenden und somit vollständigen Charakterisierung der einzelnen Läsionen. Dies zielt, wie auch in den anderen Bereichen des Forschungscampus, auf die Adressierung der Tumorheterogenität ab, die die Basis für die Beherrschung einer oligometastasierten Tumorerkrankung darstellt. Ebenso wird die automatisierte Erfassung, Beurteilung und Digitalisierung der Daten als zusätzliche Information für das Tumorboard mittels vollständiger pathologischer Untersuchung des Humangewebes inklusive fachärztlicher Befundung und Digitalisierung der Daten erarbeitet.
Zur Unterstützung der pathologischen Befundung wird evaluiert, welches Ausmaß an Tumorheterogenität die M²OLIE -relevanten Läsionen aufweisen. Dazu werden neuartige Methoden der Gewebepräparation, optischen Bildgebung und automatisierten KI-basierten Bildanalyse entwickelt und eingesetzt, um repräsentative Einblicke in die Dichteverteilung von Tumorzellen zu erhalten. Zentral hierbei ist, dass die Gewebeproben als Ganzes erhalten bleiben und damit die Zellstratifizierung und Verteilung von Tumorherden mit hoher Teilungsaktivität sichtbar werden. Daraus lässt sich unter anderem ableiten, welche Minimalzahl an regulären Gewebeschnitten für eine solide pathologische Befundung benötigt wird. Dies erhöht die diagnostische Sicherheit und vermindert gegebenenfalls den mit der üblichen Befundung einhergehenden Arbeits- und damit Zeitaufwand bei gleichbleibender diagnostischer Qualität.
Im Zuge der molekularen Medizin soll mittels bildgebender, massenspektrometrischer Verfahren in Zusammenarbeit mit dem Firmenpartner PROGEN Biotechnik der Einsatz der Multiplex-Immunhistochemie-Massenspektrometrie für die gewebliche Charakterisierung maligner Läsionen erforscht und für den klinischen Routineeinsatz im Rahmen einer Klinischen Studie evaluiert und validiert werden. Dies hat zwei Implikationen für den M²OLIE-Closed-Loop-Prozess. Zum einen kann auf Basis einer Tumor(sub)klassifizierung eine zielgerichtete Therapieentscheidung zur Verbesserung der Patientenversorgung getroffen werden. Hierzu werden in der Multiplex-Immunhistochemie-Massenspektrometrie, falls entsprechend geeignete Antikörper zur Verfügung stehen, simultan – nach der Biopsieentnahme – eine Vielzahl von Biomarkern an einem einzelnen Gewebeschnitt ausgelesen und deren Co-lokalisation im Gewebe analysiert und interpretiert. Zum anderen lässt sich der Ansatz als diagnostisches Werkzeug im Zuge der molekularen Medizin anwenden, um eine schnelle Gewebeklassifizierung innerhalb der interventionellen Radiologie zu ermöglichen. Diese dient zur Targetcharakterisierung von theranostischen Liganden, welche nachfolgend als Therapeutika zielgerichtet und tumorspezifisch eingesetzt werden könnten. Somit steht zukünftig der M²OLIE-Klinik eines der modernsten biomedizinischen Analyseverfahren zur Gewebsdiagnostik zur Verfügung.
Derzeit sind unzureichend viele und optimal angepasste Tumor-spezifische Radiopharmaka für die sensitive und spezifische bildgebende Darstellung der Zielläsionen mittels PET und deren hoch-effiziente zielgerichtete Therapie mittels Endoradiotherapeutika verfügbar. Idealerweise sollten diese theranostischen Radiopharmaka auch in der Lage sein, die Heterogenität der Tumorerkrankung zu adressieren und zu überwinden. Im Rahmen dieser Arbeiten werden daher zunächst neue Radiopharmaka zur vollständigen und hoch-sensitiven bildgebenden Darstellung und Charakterisierung von Tumorherden erforscht und die gewonnenen Erkenntnisse auf die Entwicklung an die Erkrankung angepasster entsprechender Endoradiotherapeutika (insbesondere α-Strahler-basiert auf der Grundlage von Antikörpern, deren Fragmenten und nanopartikulären Systemen) übertragen sowie in Zusammenarbeit mit dem Firmenpartner Elysia deren GMP-konforme automatisierte Herstellung für die klinische Anwendung erforscht.
Im Closed-Loop-Prozess übernimmt das Modul Operational Platform eine dreifache Schlüsselfunktion: Es fungiert als zentrales Steuerelement, das alle beteiligten Module IT-seitig miteinander verknüpft und koordiniert Darüber hinaus ist es in der Befundung angesiedelt und leistet hier einen wesentlichen Beitrag zur Qualitätssteigerung und Effizienz der medizinischen Entscheidungsfindung. Zudem ergänzt das Modul das Projekt um die Patientenzentrierung, indem es den Closed-Loop-Prozess aus Patientensicht durch eine vollintegrierte mobile Patientenanwendung abbildet und Patienten digital durch jeden Prozessschritt begleitet und unterstützt.
Als technisches Rückgrat steuert die Plattform über das M²OLIE-Cockpit sämtliche Prozessschritte – von der Aufnahme und Anamnese bis hin zur Planung diagnostischer und therapeutischer Maßnahmen. Gleichzeitig dient sie als zentrale Datenplattform, die alle beteiligten Module versorgt und in die IT-Infrastruktur des Universitätsklinikums Mannheim eingebunden ist. Die strukturierte und standardisierte Kommunikation zwischen den Modulen wird beispielsweise durch den Einsatz vonüber FHIR-Schnittstellen (Fast Healthcare Interoperability Resources) gewährleistet. Dadurch wird eine nahtlose, interoperable und sichere Datenübertragung innerhalb des Systems sowie mit externen klinischen IT-Systemen ermöglicht – ein wesentlicher Faktor für einen effizienten Closed-Loop-Prozess.
Ein weiteres zentrales Element ist die Integration innovativer Algorithmen zur Bildverarbeitung und -interpretation. Diese ermöglichen eine automatisierte und standardisierte Analyse radiologischer Bilddaten und damit eine Optimierung des Befundungsprozesses Auf dieser Basis wird eine präzise 3D-Biopsieplanung möglich, die eine gezielte und minimal-invasive Punktion suspekter Läsionen erlaubt. Dies erhöht sowohl die diagnostische Treffsicherheit als auch die Patientensicherheit. Ein weiterer wichtiger Bestandteil ist die Anwendung von Radiomics: Hierbei werden aus Bilddaten umfangreiche quantitative Merkmale extrahiert, die zusätzliche Informationen über Tumorbiologie und Therapieansprechen liefern können.
Für Patienten mit Oligometastasen verbessern diese Integrationen die Patient Journey erheblich: Der IT-gestützte Behandlungsprozess ermöglicht eine strukturierte, schnelle und sichere Versorgung. Die durchgängige Verfügbarkeit und optimierte Auswertung von Bild- und Patientendaten führen zu effizienten Therapieentscheidungen. Arzt und Patient werden dabei kontinuierlich durch den Prozess geführt – transparent, sicher und effektiv.
Das Teilvorhaben M²Clinic hat das Ziel, die M²OLIE-Klinik technisch in die IT-Infrastruktur des Universitätsklinikums Mannheim (UMM) zu integrieren und damit die Grundlage für den vollständigen M²OLIE-Closed-Loop-Prozess zu schaffen. Dieser Prozess bildet den Kern des M²OLIE-Projekts und verbindet alle klinischen und technischen Module entlang der Patientenreise – von der Aufnahme bis zur Therapie – zu einem geschlossenen, digital unterstützten Versorgungspfad.
Bereits in der 2. Förderphase wurde mit der Anbindung erster klinischer Informationssysteme an den M²OLIE Data Lake ein wichtiger Grundstein gelegt. In der 3. Förderphase wird darauf aufgebaut: Die Anbindung von Interventionsplattform, Labor, Tumorboard, sowie patientenzentrierter Systeme wie einer Patienten-App und dem Aufnahme-Tool TE-DIAS steht nun im Fokus. Dabei übernimmt die MaLu-IT, die IT-Abteilung des UMM, eine Schlüsselrolle. Sie stellt Hardware, Software und IT-Fachwissen bereit, führt Schnittstellen-Workshops durch und schult Forschende in klinischen IT-Prozessen.
Ziel ist es, durch standardisierte Schnittstellen (z. B. FHIR) und vorhandene Systeme eine reibungslose Integration zu gewährleisten – ohne zusätzliche Entwicklungen auf Seiten des Klinikums. Die Plattform ProM²etheus wird dabei mit den klinischen Workflows verknüpft, sodass Prozesse automatisiert und abgestimmt ablaufen können. Technisch umfasst dies unter anderem den Einsatz von leistungsstarken Serverarchitekturen. M²Clinic schafft damit die technische Basis für klinische Studien, Forschung an Echtdaten und die IT-technische Realisierung der M²OLIE-Klinik. Es bündelt die IT-Ergebnisse aller Module und macht sie im Gesamtprozess nutzbar. Ohne diese Integration wäre der technische Abschluss des Closed Loops nicht realisierbar.
Das Teilvorhaben M2OLIE-PAL hat das Ziel, den bestehenden Closed-Loop-Prozess, um eine Patientenzentrierung zu erweitern. Dies soll erreicht werden, indem eine mobile Anwendung entwickelt wird, welche Patienten bestmöglich durch die straffe Patient Journey, von der digitalen Patientenaufklärung- und -aufnahme bis über die Diagnose und Therapie, begleitet. Dabei stehen intuitive Nutzung und Patientenanforderungen im Vordergrund.
Dabei stellt die Anwendung nicht nur eine Prozessbegleitung dar, sondern ermöglicht ebenfalls die Messung objektiver (PROMs) und subjektiver (PREMs) Qualitätsindikatoren zur umfassenden Evaluierung der Patientenzufriedenheit. Zudem werden Patienten im klinischen Ablauf durch wechselseitige Kommunikation mit Informationen zum Behandlungsverlauf, Navigationshilfen und einer digitalen Patientenakte unterstützt. Die digitale Patientenaufnahme wird dabei mithilfe der TEDIAS-Kabine von Fraunhofer IPA teilautomatisiert integriert.
M2OLIE-PAL strebt positive Patientenerfahrungen durch kontinuierliche Begleitung und Zufriedenheitsmessung an. Dies wird durch die Nutzung bestehender Kommunikationsprotokolle (HL7 FHIR), einer integrativen zentralen Datenversorgung (Data Lake) und separaten Patientenschnittstellen ermöglicht. Dadurch wird der bisher behandlungszentrierte Ansatz mit einer patientenzentrierten Sichtweise verbunden, was die Akzeptanz des M²OLIE-Closed-Loops fördert. Der zukünftige Einsatz von KI-Technologien (z.B. generativen Sprachmodellen für psychosoziale Unterstützung) soll dabei tiefergreifend erforscht werden, um die Patientenzentrierung weiter zu steigern und die Patientenzufriedenheit aktiv erhöhen.
Das Ziel dieses Teilvorhabens ist die Vervollständigung des M²OLIE-Closed-Loop-Prozesses. Innerhalb der M²OLIE-Operational Platform werden Ansätze zur Weiterentwicklung des M²OLIE-Cockpits hin zu einem Demonstrator innerhalb der Physician Journey erforscht und eine Realisierung einer 3D-Interventionsplanung unter Einbeziehung bildbasierter Informationen, einer auf dem PCCT (Photon-counting CT) basierenden Tumorcharakterisierung und KI-gestützter Auswertungen sowie unter Einbeziehung vorhandener Risikostrukturen erarbeitet. Ebenso wird eine Korrelation von prä-interventioneller Bildgebung (CT/PCCT/MRT/PET) mit Information des Biopsates und eine sich daraus ergebende Adaption der Planung der Intervention erforscht.
