LEITPROJEKT 2: M²oBiTE

Molekulare Bioanalytik und Theranostika-Entwicklung

Das Leitprojekt M²oBiTE gliedert sich in die zwei Themenbereiche (A) Entwicklung einer Schnellanalytik für Patientenproben mittels massenspektrometrischer und spektroskopischer Bildgebung für eine individualisierte Therapieempfehlung basierend auf molekularer, ortsaufgelöster Gewebediagnostik und (B) Entwicklung und GMP-konforme (GMP = Good Manufacturing Practice) Herstellung innovativer Radiotheranostika für eine individualisierte, nicht-invasive Endoradiotherapie.

Ziel des ersten Themenbereichs ist die Verbesserung der Diagnostik und Klassifikation von Tumorgewebe im Hinblick auf definierte Therapieoptionen. Dazu werden die molekularen Fingerabdrücke der in Leitprojekt 1 gewonnenen Biopsate mit Hilfe massenspektrometrischer und spektroskopischer Methoden ortsaufgelöst im 3D-Raum analysiert. Für die Archivierung und Auswertung dieser molekularen Fingerabdrücke werden eine Datenbank für den systematischen Vergleich mit histopathologischen Daten entwickelt und neue Auswertungsmethoden implementiert.

Im zweiten Themenbereich werden zielgerichtete bekannte und neue Liganden sowie Antikörper und deren Derivate erforscht. Der Fokus liegt dabei auf Substanzen, die Therapieoptionen adressieren und die durch die molekulare Gewebeanalyse empfohlen werden können. In vitro und in vivo wird die Eignung der Tracer für die Bildgebung mittels NIR (Nahinfrarotspektroskopie) oder PET (Positronen-Emissions-Tomographie) und Endoradiotherapie evaluiert und anschließend die pharmakokinetischen Eigenschaften gegebenenfalls optimiert. Mittels aus Biopsaten gewonnenen 3D-Zellkulturen (Sphäroiden) wird in vitro die Toxizität der Radiotheranostika physiologisch realitätsnah analysiert. Hierzu wird zunächst eine automatisierte Gewebehomogenisation mit maximaler Zellausbeute etabliert.

Um eine schnelle, hochflexible und GMP-konforme Herstellung der Radiotracer nach Bedarf zu ermöglichen, werden die manuellen Radiosynthesen für diagnostische und therapeutische Nuklide auf einem Synthesemodul oder zur manuellen Herstellung mittels eines sogenannten Markierungskits etabliert. Auf Basis der Biopsien und Biodistributionen wird eine patientenindividualisierte Behandlungsplanung für die Endo-radiotherapie anhand von physiologisch basierten pharmakokinetischen Modellen implementiert, die die Auswahl der geeignetsten Therapeutika ermöglicht. In einer NIR-Tomographie-Plattform werden verschiedene Parameter optimiert, um die 3D-Biodistribution der NIR-Tracer präklinisch unter idealen Bedingungen zu evaluieren. Diese sollen in der klinischen Anwendung die (minimal)invasive Entfernung von Tumoren und Metastasen erleichtern und zusätzlich eine multimodale Bildgebung ermöglichen.

Integration der Gewebeanalyse und der Synthese von Radiotherapeutika in den Closed-Loop-Prozess von M²OLIE.

Das Leitprojekt M²oBiTE besteht aus vier Teilprojekten, wobei manche Partner in mehreren Themenbereichen forschen.

  1. Das Teilprojekt „Massenspektrometrische Gewebeklassifizierung und in-vitro-Diagnostik“ der Hochschule Mannheim, des Pathologischen Instituts der Universität Heidelberg und der Leica Biosystems Nussloch GmbH erforscht Methoden für die molekulare Klassifikation von Tumoren mittels massenspektrometrischer Bildgebung. Gewebe wird im Interventionsraum (M²INT) automatisiert entnommen. Zudem wird intensiv die Korrelation zwischen Histologie und massenspektrometrischer Bildgebung erforscht.
  2. Im Teilprojekt „Theranostika-Erforschung, Targetevaluierung, Translation und Invivo-Evaluierung mittels präklinischer Bildgebungsverfahren“ werden durch die Arbeitsgruppen „Molekulare Bildgebung und Radiochemie“ und „Medizinische Strahlenphysik“ der Universität Heidelberg, durch die Bruker Biospin GmbH und das Institut für Prozessmesstechnik neue zielgerichtete Substanzen für die Fluoreszenz- und die PET-Bildgebung etabliert. Zudem wird ein Versuchsaufbau für die Tomographie für NIR markierte Theranostika-Kandidaten realisiert. Das Teilprojekt beschäftigt sich zudem mit der systematischen Evaluierung und Verbesserung der Leistungsfähigkeit der involvierten präklinischen Bildgebungssysteme. Durch Erhöhung der gesamten In-vivo-Bildgebungseffektivität und des Probendurchsatzes und durch Erforschung innovativer präklinischer Bildgebungsmethoden werden die Fortschritte des M2oBiTE-Arbeitspakets zu einer genaueren, effizienteren und schnelleren Evaluierung von Theranostika beitragen. Die Auswahl des jeweilig in der klinischen Situation (Personalisierte Therapie) geeignetsten Zielmoleküls wird in zwei separaten Phasen in M2INT auf der Basis von Biopsien durchgeführt, um schnellstmöglich das passende Theranostikum bereitzustellen, was die zeitliche Verzögerung zwischen diesen beiden Schlüsselschritten innerhalb des gesamten M²OLIE-Closed-Loop-Prozesses minimieren wird.
  3. Im Teilprojekt „Herstellungsverfahren für 3D-Sphäroidkulturen“ der Hochschule Mannheim und der Fraunhofer Projektgruppe für Automatisierung in der Medizin und Biotechnologie wird einerseits eine Methode zur enzymfreien oder enzymarmen Aufarbeitung von Biopsien erforscht, um automatisiert Einzelzellsuspensionen für schnelle Gewebeanalysen oder zum Aufbau von Sphäroiden bereitstellen zu können. Andererseits werden Verfahren zur Erzeugung von 3D-Zellkulturen aus Tumorbiopsaten erforscht.
  4. Im Teilprojekt „Produktion und Evaluierung humanspezifischer PSMA-Antikörper“ werden durch die Q-bios GmbH für PSMA spezifische Antikörper entwickelt und produziert. Dies stellt die Grundlage für eine erfolgreiche Entwicklung und Etablierung einer für das Prostatakarzinom spezifischen Bildgebung im Rahmen des Teilvorhabens der Universität Heidelberg und darauf basierend auch die mögliche Entwicklung eines Therapeutikums dar.

Arbeits- und Forschungsschwerpunkte von M²oBiTE:

  • Molekulare Gewebediagnostik: Massenspektrometrie- und Spektroskopie-Bildgebung sowie innovativer bioinformatische Lösungen ermöglichen Tumor-Klassifikationsmodelle auf Grundlage der in M2Int gewonnenen Biopsate für personalisierte Therapieempfehlung auf Basis einer und
  • Personalisierte Therapieempfehlung auf einer Datenbank basierend, die auf der multimodalen molekularen Biopsieanalytik aufbaut
  • Markierung und Evaluation in vitro und in vivo von spezifischen Biomolekülen mit Radionukliden und Fluoreszenzfarbstoffen
  • Optimierung der spezifischen Biomoleküle zur Anwendung für die NIR- oder die PET-Bildgebung
  • Realitätsnahe Analyse der Toxizität der Radiotheranostika in vitro mittels 3D-Sphäroid-Zellkulturen (aus den Biopsaten). Optimierung der Geräteparameter in einer NIR-Tomographie-Plattform für die präklinische Evaluation der 3D-Biodistribution.

Erreichte Ziele

  • Zugang zum neuen Bruker Rhein-Neckar Zentrum für modernste massenspektrometrische Bildgebung und Mustererkennung
  • Multimodale Kombination von Infrarot- und Massenspektrometrie-Bildgebung von Gewebeschnitten
  • Einrichtung eines GMP-konformen Labors zur Herstellung innovativer Radiopharmaka für die Anwendung am Menschen
  • Verbesserung der Radiosynthesen mit Fluor-18 markierter Peptide
  • Beschleunigung des präklinischen Evaluationsprozesses durch Optimierung der präklinischen Bildgebungssysteme
  • Steigerung der Geschwindigkeit und Sensitivität von 3D-Visualisierung fluoreszenzmarkierten Gewebeanteile (z. B. Tumore) in tiefen Gewebeschichten
  • Selektive Erkennung von Keimen auf Oberflächen über einen eigenentwickelten hyperspectral imager und Fluoreszenz/Raman-Auswertung

Industriepartner von M²oBiTE

  • Bruker BioSpin MRI GmbH
  • Leica Biosystems Nussloch GmbH
  • Q-bios GmbH

Akademische Partner von M²oBiTE

  • Fraunhofer IPA
    - Fraunhofer-Projektgruppe für Automatisierung in der Medizin und Biotechno-logie (Mannheim)
  • Hochschule Mannheim
    - Institut für Molekular- und Zellbiologie
    - Institut für Prozessmesstechnik und innovative Energiesysteme
    - Zentrum für Angewandte Forschung „Applied Biomedical Mass Spectrometry“ (ABIMAS)
  • Universität Heidelberg, Medizinische Fakultät Mannheim
    - Molekulare Bildgebung & Radiochemie und Biomedizinische Chemie
    - Pathologisches Institut
    - Strahlenphysik/Strahlenschutz

Unsere Teammitarbeiter


Fraunhofer IPA
Christian Reis


Fraunhofer IPA
Stefan Scheuermann


Hochschule Mannheim
Prof. Dr. Carsten Hopf


Hochschule Mannheim
Denis Abu-Sammour


Hochschule Mannheim
Dr. Carina Ramallo Guevara


Hochschule Mannheim
Dr. Qiuqin Zhou


Hochschule Mannheim
Prof. Dr. Mathias Hafner


Hochschule Mannheim
Prof. Dr. Rüdiger Rudolf


Hochschule Mannheim
Julia Klicks


Hochschule Mannheim
Prof. Dr. Matthias Rädle


Hochschule Mannheim
Andreas Hien


Universität Heidelberg, Medizinische Fakultät Mannheim
Prof. Dr. Alexander Marx


Universität Heidelberg, Medizinische Fakultät Mannheim
Prof. Dr. Gerhard Glatting


Universität Heidelberg, Medizinische Fakultät Mannheim
Ali Asgar Attarwala


Universität Heidelberg, Medizinische Fakultät Mannheim
Prof. Dr. Björn Wängler


Universität Heidelberg, Medizinische Fakultät Mannheim
Shanna Litau


Universität Heidelberg, Medizinische Fakultät Mannheim
Stephanie Riester


Universität Heidelberg, Medizinische Fakultät Mannheim
Uwe Seibold


Universität Heidelberg, Medizinische Fakultät Mannheim
Maria Deligianni


Universität Heidelberg, Medizinische Fakultät Mannheim
Dr. Marc Pretze


Bruker BioSpin GmbH
Dr. Jens Waldeck


Leica Biosystems
Ralf Eckert


Q-bios
PD Dr. Alexander Lux


Q-bios
Dr. Heiko Flammann


Projektpartner

Projektverantwortlicher im Forschungscampus M²OLIE:


Teilprojektleiter Biopsieanalytik:

Prof. Dr. Carsten Hopf
Hochschule Mannheim
Zentrum für Angewandte Forschung
„Applied Biomedical Mass Spectrometry“ (ABIMAS)
Paul-Wittsack-Str. 10
68163 Mannheim
Tel.: +49 621 292 6802
c.hopf@hs-mannheim.de

Teilprojektleiter Theranostikaentwicklung:

Prof. Dr. Björn Wängler
Universitätsmedizin Mannheim
Molekulare Bildgebung & Radiochemie und Biomedizinische Chemie
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim
Tel.: +49 621 383 5594
bjoern.waengler@medma.uni-heidelberg.de

Projektpartner Biopsieanalytik:
Akademische Partner

Prof. Dr. Alexander Marx
Universitätsmedizin Mannheim
Pathologisches Institut
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim
Tel.: +49 621 383 2275
alexander.marx@umm.de

Firmenpartner

Leica Biosystems Nussloch GmbH
Im Neuenheimer Feld 519
69120 Heidelberg

Projektpartner Theranostikaentwicklung:
Akademische Partner

Christian Reis
Fraunhofer IPA
Projektgruppe für Automatisierung in der Medizin und Biotechnologie
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim
Tel.: +49 621 1720 7154
Christian.Reis@ipa.fraunhofer.de

Prof. Dr. Mathias Hafner
Hochschule Mannheim
Institut für Molekular- und Zellbiologie
Paul-Wittsack-Str. 10
68163 Mannheim
Tel.: +49 621 292 6538
m.hafner@hs-mannheim.de

Prof. Dr. Rüdiger Rudolf
Hochschule Mannheim
Institut für Molekular- und Zellbiologie
Paul-Wittsack-Str. 10
68163 Mannheim
Tel.: +49 621 292 6804
r.rudolf@hs-mannheim.de

Prof. Dr. Matthias Rädle
Hochschule Mannheim
Institut für Prozessmesstechnik und innovative Energiesysteme
Paul-Wittsack-Str. 10
68163 Mannheim
Tel.: +49 621 76150821
m.raedle@hs-mannheim.de

Prof. Dr. Gerhard Glatting
Universitätsmedizin Mannheim
Strahlenphysik/Strahlenschutz
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim
gerhard.glatting@medma.uni-heidelberg.de

Firmenpartner

Bruker BioSpin MRI GmbH
Rudolf-Plank-Str. 23
76275 Ettlingen

Q-bios GmbH
Paul-Wittsack-Str. 10
68163 Mannheim